【短讯】ADC“引爆”2023 然进口明星药物飓风效应下 淘汰竞赛正在加速 | 行业观察 环球速看料

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4月15日讯（记者 朱洁琰）2023年，抗体偶联药物（ADC）的场子彻底热起来了！企业收并购、药品上市的消息此起彼伏，企业家、投资人在行业会议里乐此不疲地谈论着。今年2月，第一三共/阿斯利康的明星ADC药物德曲妥珠单抗（研发代号：DS-8201）在国内获批上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。不到一个月，“宇宙第一大药厂”辉瑞公司发文称，拟以430亿美元收购ADC行业龙头Seagen，收购交易预计将在2023年底或2024年初完成。与此同时，国内药企也进入了硝烟弥漫的ADC交易季，先有乐普生物/康诺亚宣布以11.88亿美元总金额将靶向Claudin18.2 ADC新药的全球权益授权给阿斯利康；再有映恩生物以16.7亿美元的交易额将2款ADC药物授权给德国BioNtech公司；启德医药以10.2亿美元的交易额将一款TROP2 ADC药物授权给美国生物技术公司Pyramid Biosciences。世界正沉浸于ADC带来的狂欢中。然而，有企业已落寞退场。3月17日，港股上市公司东曜药业发布公告宣布，决定终止HER2靶向ADC药物TAA013在中国的III期临床试验研究及开发。东曜药业坦言，随着治疗HER2阳性乳腺癌相关ADC市场竞争格局发生显著变化，公司管理层综合评估，认为TAA013在同类产品的市场表现，将远低于早期规划的预期。有分析指出，ADC领域掀起的全球创新浪潮，产业界和投资界都将其视为不容错过的风口，然而一些细分领域已经出现内卷，尤其是HER2领域，随着明星药物DS-8201强势登场，竞争格局已经发生了巨大变化，市场洗牌已无法避免。▌淘汰竞赛正在加速当下，对于任何一家聚焦在ADC领域的企业，都需要从根本上回答一个问题，与DS-8201类似结构、类似适应症的产品，差异化优势是什么？与DS-8201有差异化技术优势的产品，又怎么才能做到和DS-8201一样成功？那么，绕不过去的DS-8201到底是何方神圣？在2022年美国临床肿瘤学会年会（ASCO会议）上，DS-8201一项全球III期临床试验结果显示，相较于对照组的化疗治疗手段，该药能够显著改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）与总生存期，一举打破HER2低表达乳腺癌治疗困局，可谓重塑了临床对乳腺癌的分类和治疗。结果惊艳四座，参会人员的欢呼和掌声经久不息。目前，DS-8201已在全球30多个国家获批，获批及在研适应症覆盖乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等治疗领域。第一三共2022年财报显示，DS-8201全年的销售额为1616亿日元，约合12.38亿美元，同比增加205%。今年2月24日，DS-8201在国内正式获批上市，用于治疗HER2阳性乳腺癌。随后在5月，DS-8201治疗HER2低表达乳腺癌适应症也被纳入了优先审评目录。这让在研国产HER2 ADC感受到了前所未有的压力。“主要是DS-8201的数据很好，HER2 ADC的门槛被建得非常高了”；“在HER2靶点上，现在去超过8201的可能性比较小了”；“如果企业的管线布局上，没有一个特别新颖或者是差异化的竞争优势的话，我们在投资过程中肯定会比较谨慎”……多位医药投资人如此向记者表述。3月2日，在DS-8201国内获批一周后，浙江医药旗下新码生物宣布HER2 ADC新药ARX788治疗乳腺癌的II/III期临床期中分析达到界值，拟申请提前终止研究并向国家药监局药审中心（CDE）递交上市申请。如若顺利，这将成为第一款申报上市用于乳腺癌的国产HER2 ADC。不过根据行业媒体的报道，有业内人士认为，ARX788的载药比、疗效跟DS-8201基本没有什么可比性，只剩下安全性和价格值得期待。此前，荣昌生物的首款国产HER2 ADC维迪西妥单抗已于2021年底纳入国家医保目录，在2022年实现快速放量。荣昌生物2022年年报未单独披露维迪西妥单抗的营收，但显示公司两个上市产品（泰它西普和维迪西妥单抗）实现商业化收入7.72亿元，其中维迪西妥单抗全年销量15.07万支，同比增长1513.23%。由此来看，留给其他国产HER2 ADC的商业化空间好像也不多了。面对剧烈变化的市场环境，东曜药业放弃TAA013或也变得容易理解。有投资人向记者分析，“他们肯定是自己做了评估发现不太行，HER2之间差别也很大。”▌在研ADC后续开发怎么做？有市场机构数据统计，国内已有20多款HER2 ADC进入临床阶段，处于III期临床的有荣昌生物的维迪西妥单抗（HER2阳性乳腺癌肝转移，HER2低表达乳腺癌）、恒瑞医药的SHR-A1811、新码生物的ARX788等。复星医药、三生制药、上海医药等也有HER2 ADC处于临床阶段。除了HER2外，TROP2、CD20、 CLDN18.2等热门靶点也吸引了不少企业入局。但在明星药物DS-8201飓风效应下，这些在研ADC项目后续开发该怎么做？在DS-8201国内上市的前一天，恒瑞医药副总经理兼全球研发总裁张连山在一场直播讨论中直言，想要超过8201的有效性非常难，但也有可以改善的地方，比如安全性和耐受性上做得更好。他举例道，恒瑞采用和第一三共相同的连接子和抗体，只在毒素上有所差别，在依喜替康类似物酰胺α位引入一个环丙基，“这一点小小的差别也给我们带来了很多意想不到的效果”，张连山如是说。（记者注：恒瑞HER2 ADC的数据会在即将召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。）在记者近期参加的一场ADC行业交流会上，刚刚将ADC药物实现成功出海的映恩生物创始人、CEO朱忠远认为，对于下一代ADC药物，排除分子设计问题，安全性应该首当其冲，其次还要考虑到最终成药的可能性。在张连山和朱忠远的讲述中，都不约而同提到了安全性。据一位医药投资人向记者科普，ADC药物由抗体、连接子（linker）、毒素三部分结合而成，通过连接子将特异性单克隆抗体和毒素结合。ADC药物能够依靠其抗体部分高特异性识别肿瘤细胞表面的抗原形成“精确制导”达到肿瘤细胞，并通过内吞作用进入细胞释放毒性药物分子进行“细胞杀伤”。他指出，ADC药物的结构设计和CMC工艺要求都比较高的，设计上如何控制小分子毒素抗体比DAR（drug-to-antibody ratio）分布区间，是ADC药物独特的重要质量属性，代表了产品纯度是否可控，“如果比例分布控制不好，就有可能出现无效成分或毒素off target毒性”。此外由于毒素质量分数较低，在抗体毒素偶联这一步中如何将未成功偶联的抗体或毒素除去，也考验了团队的工艺实力。由此可见，安全性的确是开发ADC新药面临的重要挑战之一。此外，在前述ADC行业交流会上，乐普生物执行董事兼总经理隋滋野介绍，公司的ADC新药开发会先从适应症的需求出发，“我们会去找市场空间相对大、且临床需求未被满足的适应症，这个领域可能都还没有ADC药物出现，比如肝癌、胰腺癌、肠癌等都是我们目标之内的适应症。”“然后再从适应症出发去寻找表达度高、相对干净的靶点去匹配合适的连接子及小分子毒素。”隋滋野说。宜联生物首席科学官蔡家强则认为，单纯在靶点上进行差异化或许依然很难实现下一代ADC药物开发中的领先，还要考虑联合用药的可能性。即便强如第一三共，也在尝试联合不同作用机制的治疗药物，比如与K药、度伐利尤单抗等免疫检查点抑制剂联用；与HER2抑制剂帕妥珠单抗、图卡替尼等靶向药物联用。“我认为这可能是将来区分ADC药企一个比较核心的地方，看谁能在联用上做得快、取得最好的结果。”蔡家强说。